Dentro le ripetizioni del DNA, nuove risposte per le malattie rare
Nel DNA ci sono brevi sequenze che si ripetono più volte. A volte decine, altre centinaia o persino migliaia. Quando queste ripetizioni aumentano in modo anomalo, possono causare malattie genetiche rare come la malattia di Huntington, le distrofie miotoniche, diverse atassie spinocerebellari e alcune forme di demenza e neuropatia.
Per diagnosticarle, finora si è guardato soprattutto a un dato: il numero di ripetizioni. Ma contare non basta. Persone con espansioni della stessa lunghezza possono sviluppare la malattia a età diverse, presentare sintomi più o meno gravi e andare incontro a un decorso differente.
La spiegazione può trovarsi all'interno delle ripetizioni stesse, in caratteristiche del DNA che le tecnologie tradizionali non riescono a osservare completamente.
È qui che entra in gioco il sequenziamento long-read, letteralmente “a lettura lunga”. La tecnica consente di leggere tratti molto estesi e continui di DNA, senza doverli prima dividere in numerosi frammenti. È un vantaggio decisivo nelle regioni ripetute del genoma, dove ricostruire correttamente la sequenza può risultare particolarmente difficile.
Le prospettive aperte da questa tecnologia sono al centro dell'articolo appena pubblicato sulla rivista Nature Genetics dal consorzio internazionale LRS-RED, che riunisce 36 ricercatrici e ricercatori provenienti da istituzioni europee e nordamericane.
A rappresentare l'Università degli Studi di Roma Tor Vergata nel gruppo internazionale di ricerca sono Giuseppe Novelli, professore ordinario di Genetica Medica, e Annalisa Botta, professoressa associata di Genetica Medica, entrambi del Dipartimento di Biomedicina e prevenzione.
La lunghezza dell'espansione racconta soltanto una parte della storia. Per comprenderne gli effetti bisogna sapere anche com'è composta. All'interno di una sequenza ripetuta possono esserci interruzioni in grado di influenzare l'età di esordio e la gravità della malattia. La stessa espansione, inoltre, può assumere dimensioni diverse nei vari tessuti di una persona, fenomeno noto come instabilità somatica. Contano anche le strutture del DNA e alcune modificazioni epigenetiche, come la metilazione, che possono regolare l'attività dei geni senza alterarne la sequenza.
Il sequenziamento long-read consente di osservare questi elementi in un'unica analisi. Non restituisce soltanto la misura dell'espansione, ma ne legge anche la struttura interna e può rilevarne il profilo di metilazione. Negli ultimi anni ha anche consentito di identificare espansioni patogenetiche che, con le tecniche precedenti, erano rimaste invisibili.
Il passaggio dalla ricerca alla pratica clinica può quindi rendere la diagnosi più accurata e aiutare a interpretare le differenze tra pazienti con alterazioni genetiche apparentemente simili. Una caratterizzazione più completa del DNA potrà inoltre contribuire a selezionare meglio i partecipanti alle sperimentazioni cliniche e, con lo sviluppo di nuove terapie, a orientare trattamenti sempre più mirati.
“Per anni abbiamo potuto dire ai pazienti quanto fosse lunga la loro espansione, ma non che cosa li aspettasse – spiega Giuseppe Novelli – Oggi possiamo leggere anche la struttura interna della ripetizione e, in essa, c'è buona parte della risposta”.
Giuseppe Novelli e Annalisa Botta studiano da anni le distrofie miotoniche di tipo 1 e 2. Per la forma di tipo 1, le loro ricerche si sono concentrate anche sulle interruzioni presenti nelle ripetizioni del gene DMPK, che possono aiutare a spiegare perché la malattia si manifesta in modo diverso da un paziente all'altro. Per la forma di tipo 2, invece, hanno descritto in un lavoro pubblicato quest'anno un nuovo motivo all'interno delle ripetizioni del gene CNBP, la cui composizione si associa alle caratteristiche cliniche dei pazienti.
Finora la diagnosi poteva indicare la lunghezza di un'espansione. Il sequenziamento long-read permette di capire anche com'è fatta. È in questo passaggio, dalla misura alla struttura, che si apre la possibilità di interpretare meglio le differenze tra i pazienti e di orientare lo sviluppo di terapie più mirate.
a cura dell'Ufficio Stampa di Ateneo